今日热议:全球5500万人正在失去记忆,药物可救吗?

2022-09-21 18:42:29    来源 : 虎嗅网

如果说,人的记忆是一杯水,阿尔茨海默病就像不断颤抖着摇晃这杯水的手,一开始倾洒的只是最上层的记忆,然后逐渐将杯内的水摇晃殆尽。


(资料图)

如今,阿尔茨海默病是65岁以上人群中最常见的痴呆症,约占患病人数的60%-70%。

越来越多的人在失去记忆

1910年,阿尔茨海默病被医学界正式肯定,并以发现它的医生爱罗斯·阿尔茨海默命名。阿尔茨海默病是痴呆症的一种,后者又被称为“重大神经认知障碍”,它并不是一种特定的疾病,但能严重影响记忆、行为、思维和社会能力,足以干扰一个人的日常生活和社会自主权。

自发现阿尔茨海默病后,越来越多的“不明痴呆症”患者被确诊为阿尔茨海默病。他们会慢慢失去自己的记忆和能动性,与熟悉的生活渐行渐远。

根据国际阿尔茨海默病协会(Alzheimer"s Disease International,ADI)发布的《2021年世界阿尔茨海默病报告》,阿尔茨海默病是目前全球第七大死亡原因。2020年,全世界有5500多万人被诊断出患有这种疾病。预计到2050年,全球痴呆症患者将突破1.5亿,其中大部分为阿尔茨海默病患者。

根据WHO的统计数据,阿尔茨海默病患者的数量与年龄正成比,年龄越大,患者越多。

由于医疗水平、疾病认知程度差异,实际上的患者数量会更多。据ADI首席执行官保罗·巴尔巴利诺(Paola Barbarino)估计,全球实际被诊断出患有阿尔茨海默病的人可能不到25%,在低收入国家,这一比例可能低至10%。若按此比例估计,如今全球或有2亿以上阿尔茨海默病患者,这意味着每35人中就有1人以上患病。

我国的阿尔茨海默病患者数量占全球确诊人数的五分之一,居世界之首。上海瑞金医院、复旦大学公共卫生学院等联合发布的《中国阿尔茨海默病报告2021》显示,我国60岁以上人口为2.64亿人,其中有阿尔茨海默病患者983万例,这说明每100名老年人就有3人以上患有阿尔茨海默病。

此外,《柳叶刀》2019年发布的论文显示,阿尔茨海默症及其他痴呆症已跃升成为中国人群的第五大死因。目前,国内的确诊率仍在上升。论文显示,预计到2050年,中国确诊患者人数将突破4000万,年治疗费用则会高达18871.8亿美元。

药品研发:一场漫长的战役

为对抗阿尔茨海默病,药品研发成为了政府、科学家和医药企业的共同目标。实际上,这是一场漫长的战役。

经过不断探索,医学界先后提出了多种假说,以不同的靶点为目标,力图开发出一款能够治疗阿尔茨海默病的药物。靶点是指药物在体内的作用结合位点,包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。

据阿尔茨海默病成病原因的不同假说,药物开发所凭借的靶点也有所不同。多种根据不同靶点类型开发的药物正在同时进行临床试验,其中以神经递质受体、β淀粉样蛋白、Tau蛋白等为主。

所谓神经递质,就是在神经元之间传递信息的一类化学物质,当特定的神经递质产量降低时,就可能导致记忆障碍、认知衰退等情况。

乙酰胆碱(ACh)就是一种神经递质。约翰·霍普金斯大学的怀特豪斯在对阿尔茨海默病患者的尸检中发现,患者的大脑中丧失了大量生产乙酰胆碱的神经元,这就引出了“胆碱能假说”——用补充乙酰胆碱来尝试治疗阿尔茨海默病。

最开始,研究人员们试图在饮食中加入乙酰胆碱,或直接向人体施用乙酰胆碱,但都没有改善实验对象的认知能力。这是因为人大脑中产生的“乙酰胆碱酯酶(AChE)”分解了乙酰胆碱。因此,研究员们认为只要直接抑制AChE的产生,就可以让人体内的乙酰胆碱作用得更久,而这或许可以改善阿尔茨海默病等精神患者的认知表现。基于这种假说,人们开发了许多AChE抑制剂,用于治疗阿尔茨海默病。

1986年,我国科研人员首次从蛇足石杉中提取的石杉碱甲(Huperzine A)就是一种AChE抑制剂。此外在中国获批的药物还包括氢溴酸加兰他敏(Galantamine hydrobromide)、重酒石酸卡巴拉汀(Rivastigmine Tartrate)、卡巴拉汀(Rivastigmine)、盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochiloride)等。

可惜的是,这种方法“治标不治本”,只能用于改善患者的认知表现。要想治疗阿尔茨海默病,或许还需要从大脑中的斑块入手。

爱罗斯·阿尔茨海默医生在患者大脑切片中观测到的异常斑块,为找出阿尔茨海默病的成因与治疗方法提供了线索。1927年,学界确定这些斑块属于“淀粉样蛋白”。正如其名,这种蛋白就像淀粉一样,它在患者大脑中堆积起来,结成斑块,进而影响了神经活动。

对于淀粉样蛋白的成因,科学家们先后提出了多种假设。其中最有说服力的是“β-淀粉样蛋白级联假说”。这种假说认为,基因或其他因素,导致了大脑中形成了β-淀粉样蛋白,逐渐堆积形成原纤维,导致神经元死亡。

这一假说一经提出,便成为阿尔茨海默病研究的主流。虽然仍然无法解决诸多棘手问题,但目前在解释阿尔茨海默病的成因上最有说服力。如今,阿尔茨海默病的相关论文中,关于β-淀粉样蛋白的论文数量最多。

但β-淀粉样蛋白药物开发接连失败,人们逐渐转攻到阿尔茨海默病患者的另一个脑特征“Tau蛋白”。

科学家们发现,除了堆积的β-淀粉样蛋白外,阿尔茨海默病患者的脑内普遍有模糊缠结的一团,这是神经元内部长出的原纤维,这些缠结也是反常的蛋白堆积,最终将它命名为“Tau蛋白”。

不同于功能尚未确定的β-淀粉样蛋白,“Tau蛋白假说”已经明确发现了Tau蛋白的功能:它会与脑中的微管结合并稳定它们。一旦Tau蛋白出现故障,微管就会变弱,接着轴突坍塌,脑信号中止,造成认知衰退。该假说认为,这才是导致阿尔茨海默病的真正原因。

目前,Tau蛋白和β-淀粉样蛋白成为阿尔茨海默病的两大病理学标志。在这两大主流假说的引领下,医学界通过多次临床试验,成功研发出了阿尔茨海默病的成像诊断剂,用于对患者进行更全面的评估。

遗憾的是,以上两种理论都只是“假说”。目前医学界尚未完全掌握阿尔茨海默病的病因,也并未找到合适的药物或治疗手段来根治阿尔茨海默病,只能采取治疗措施来缓解症状,延缓病情的发展。

同时,药物的研发也在临床试验中屡屡受挫。据报告统计,在1998年~2017年间,全球已有146个阿尔茨海默病药物在临床试验阶段宣告失败。在美国国立医学图书馆(NML)与美国食品与药物管理局 (FDA)开发的临床试验资料库clinicaltrials.gov收录的1355条临床试验记录中,有155条记录显示为“终止”,这说明该药物可能有高死亡风险或对阿尔茨海默病无效。

在阿尔茨海默病药物漫长而曲折的研发史中,疫苗“索拉珠单抗”(Solanezumab)的研发曾被寄予厚望,但最终仍以失败告终。

作为一种β-淀粉样蛋白抗体,“索拉珠单抗”在细胞和动物研究中的表现十分精彩:它仿佛一个排水口,将β-淀粉样蛋白汇聚到一起,并从实验鼠的脑部清出,并改善了它们的记忆。但“索拉珠单抗”用于人体的试验结果却让人大失所望。在人体实验中,“索拉珠单抗”接受者的表现与安慰剂接受者别无二致。其研发者美国礼来公司随后放弃“索拉珠单抗”疫苗的开发。

人们还是没能等来这场热盼已久的“医学奇迹”。2003~2019年间,阿尔茨海默病领域并无新药问世。直至2019年11月2日,中国国家药品监督管理局宣布有条件批准甘露特钠胶囊(GV-971,又称“九期一”)的上市申请,该药品为中国治疗阿尔茨海默病的原创新药,在2021年12月被列入医保。然而,对于“甘露特钠”的治疗效果,医学界一直都有异议。

2021年,美国食品药物管理局(FDA)通过快速审批通道批准阿杜卡尼单抗(Aducanumab)上市,这是FDA时隔18年首次批准针对阿尔茨海默病的新药。但阿杜卡尼单抗的上市同样争议重重,它存在副作用,且并未通过FDA评审专家的全部批准。2022年4月22日,药品开发商渤健宣布决定撤回Aduhelm(阿杜卡尼单抗的商品名)在欧洲的上市申请。

直到现在,真正通过层层试验,并成功申请上市的阿尔茨海默病药物不到十种,大部分都是针对症状而非病因。

阿尔茨海默病与未来

近年来,每年都有超过一百种针对阿尔茨海默病的药品正在进行临床试验,各个领域都在进行着不断的探索。这是一场漫长的战役,其中的部分药物经历过多次临床试验失败,但仍然在改进疗法、调整剂量,试图改善试验结果,推进药物开发。这些药物将成为全球阿尔茨海默病患者及其家庭的希望。

《世界阿尔茨海默病报告2021》中呼吁,全球卫生保健系统应该为50岁以上的人进行年度脑部健康检查。各国政府须尽早筛查出阿尔茨海默病人,在神经退行早期介入治疗,延缓认知功能丧失的时间,来应对全球人口老龄化和医疗服务需求剧增。

但在这场战役中,除了政府、医药企业、科学家与阿尔茨海默病人,还有我们所有人。在一款真正能够治疗阿尔茨海默病的药物问世之前,我们是帮助病人对抗这场生理与心理双重战役的最佳药剂。

上海“70后”女作家薛舒在纪实作品《远去的人》中记录了父亲患病后两年内的时光。智力、记忆力、自理能力急剧下降的父亲,已经无法辨认身边的所有人。但他们依旧每天陪着他,与他说话,带他出去散步,帮他修理头发与发丝......薛舒说:“除了这个家,这个由他与一个妻子,以及一对子女组成的家,他一无所有。”

事实上,随着社会老龄化与发病年轻化速率的加快,身边越来越多的人患上了阿尔茨海默症,但病症宣传与科普远远落后。面对阿尔茨海默病患者,我们究竟该葆有怎样的价值观、采取什么样的举措,显得格外重要。

每年的9月21日是世界阿尔茨海默病日。今年的主题为“知彼知己,早防早智——携手向未来”。尽管药物开发的历程依旧漫长,但只要我们携起手来,知彼知己、早防早智,就能更好地守护千千万万个病患家庭的宝贵记忆。

参考资料

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6. 健康谷. 阿尔茨海默(AD)诊断重磅!tau病理成像剂-礼来Tauvid(flortaucipir F 18)获美国FDA批准!

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标签: 阿尔茨海默病 药品研发 药物开发 临床试验

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